Pertengahan 1980-an ditandai dengan tiga proyek lagi: Spenser: For Hire, St. Elmo’s Fire, dan The Secret of the Sahara. Segera, artis itu diundang ke Sex, Lies, and Videotape Steven Soderbergh untuk memainkan karakter utama, Ann. Drama tentang hubungan keluarga membawa penciptanya beberapa hadiah bergengsi. MacDowell dinominasikan untuk Golden Globe dan memenangkan Los Angeles Film Critics Association Award untuk Aktris Terbaik dan Independent Spirit Award untuk Pemeran Utama Wanita Terbaik.

Pada tahun 1990, Andie mendapat peran utama dalam Kartu Hijau Peter Weir yang dibintangi oleh Gérard Depardieu. Seiring berjalannya cerita, pria Prancis itu perlu menikah dengan warga negara Amerika untuk menerima sbobet casino kartu hijau dan pekerjaan; wanita muda Amerika itu menginginkan sebuah apartemen di gedung pencakar langit New York yang mewah di mana hanya pasangan yang diperbolehkan. Sebagai orang muda memiliki pernikahan kenyamanan, mereka harus berperilaku seperti pengantin baru untuk petugas imigrasi yang ketat.

Komedi tersebut membawa artis nominasi Golden Globe lainnya. Segera, MacDowell berpartisipasi dalam Hudson Hawk bersama Bruce Willis dan Women & Men 2: In Love There Are No Rules. Pada tahun 1991, dia beradu akting dengan John Malkovich di The Object of Beauty.

Komedi Groundhog Day tahun 1993 yang ikonik oleh Harold Ramis membawa pengakuan internasional aktris tersebut saat dia memainkan casino live online. Andie MacDowell dan Bill Murray berperan sebagai Phil dan Rita yang akhirnya saling jatuh cinta. Box office di AS adalah $70 juta.

Pada tahun yang sama, artis tersebut muncul di Robert Altman’s Short Cuts dan mempersonifikasikan Ann Finnigan, korban gempa bumi di California. Karya ini memberinya Piala Volpi untuk Pemeran Ensemble Terbaik di Festival Film Venesia dan Penghargaan Pemeran Ensemble Khusus Golden Globe dari maheshwarisadan.com. Jack Lemmon, Matthew Modine, Jennifer Jason Leigh, dan Peter Gallagher berbagi penghargaan terakhir dengan Andie.

1994 ditandai dengan dua proyek terlaris: Empat Pernikahan dan Pemakaman yang dibintangi Hugh Grant dan Bad Girls bersama Madeleine Stowe, Mary Stuart Masterson, dan Drew Barrymore. Dua tahun kemudian, aktris itu menggarap Michael, Multiplicity, dan Muppets Tonight; pada tahun 1997, dia memenangkan Cesar D’Honneur.

Pada tahun 1999, komedi tentang kehidupan Hollywood The Muse keluar; Albert Brooks dan Sharon Stone mengambil bagian dalam proyek tersebut. Tahun berikutnya, Andie diundang ke drama petualangan perang Bunga Harrison tentang seorang jurnalis yang menyelidiki konflik di Yugoslavia. Saat pria itu tiba-tiba menghilang di Eropa Timur, istrinya Sarah akan menemukannya.